Die Seckenheimer Hauptstraße ist ein Unfallschwerpunkt für Radfahrende. Der Grund liegt darin, dass sich Straßenbahn, Autos und Fahrräder hier den Verkehrsraum teilen. Erschwerend kommt hinzu, dass Radfahrende stellenweise die Gleise kreuzen oder zwischen den Schienen fahren müssen. 

Die Bürgerinitiative "Radstark Seckenheim" hat zwischen 2022 und 2025 insgesamt 19 Unfälle dokumentiert, darunter auch schwere. Viele dieser Vorfälle werden nicht in der offiziellen Straßenverkehrsunfallstatistik erfasst, da diese nur polizeilich aufgenommene Unfälle beinhaltet (die Krankenhäuser machen hier keine automatische Meldung an die Polizei). Der ADFC Mannheim ruft daher auf, jeden Fall mit Verletzung der Polizei zu melden, auch Alleinunfälle ohne weitere Beteiligung, damit Unfallschwerpunkte den Behörden transparent werden, und diese in der Unfallkommission betrachtet und verbessert werden können.

Die Stadt Mannheim plant ab 2026 eine Geschwindigkeitsbegrenzung von 30 km/h auf der Seckenheimer Hauptstraße. Zudem ist eine Fahrradstraße in der parallel verlaufenden Zähringer Straße vorgesehen, die nach derzeitiger Planung aber bereits auf Höhe der Seckenheimer Schule enden soll.